一、研究背景与目的：肝细胞肝癌（简称肝癌，Hepatocellular Carcinoma，HCC）是世界范围内最为高发的恶性肿瘤之一[1]，在我国所有的恶性肿瘤死亡率中排第二位[2]，在某些农村地区居第一位。目前全球每年新发约50-60万例肝癌，其中约42.5％发生在我国。由于肝癌术后的高复发率，目前针对肝癌的一般治疗包括：手术切除、肝移植等的疗效都不甚理想[3]。目前一些蛋白分子和信号转导通路被证实与肝癌病人的预后相关。然而肝癌的转移与复发的机制并为完全弄清，寻找能够预测肝癌病人预后的分子标志物还是有必要的。成纤维细胞生长因子诱导分子14(Fn14)是一个分子量为14-kDA大小的I型跨膜蛋白受体，其基因定位于16号染色体短臂13区[4-5]。Fn14蛋白属于肿瘤坏死因子受体超家族，并且在所有肿瘤坏死因子受体中其胞浆区最短：只有28个氨基酸。Fn14和肿瘤坏死因子样凋亡弱诱导因子（TWEAK）是肿瘤坏死因子超家族的一对配体-受体。这个信号转导通路介导多种生物学功能，譬如：促炎症、促血管生成、促进肿瘤侵袭转移和生存等等[6]。Fn14分子缺乏死亡域，但是包含PIEET经典的肿瘤坏死因子受体相关因子结合序列（TRAF，tumor necrosis factor receptor associated factors），该结合序列能够通过结合TRAF-1,2,3和5来招募TRAF接头蛋白，进而激活下游的信号转导通路，诸如：NF-κB、MAPK和AKT信号转导通路[7-9]。越来越多的证据表明，Fn14在多种肿瘤中是高表达的，例如：乳腺癌[10]、恶性神经胶质瘤[11]、食管腺癌[12]和胰腺癌[13]，并且Fn14的过表达与这些肿瘤较差的预后相关。有研究表明，在体外实验中迁移至外围的神经胶质瘤细胞其Fn14的表达要比在中心生长的肿瘤细胞高，而且来源于神经胶质瘤病人瘤体外周的肿瘤细胞也发现其Fn14表达要比瘤体中心的细胞高。进一步的实验表明，Fn14基因促进神经胶质瘤细胞的迁移与Rac1和NF-κB的信号转导通路的激活有关[11,14]。Wang等人发现，Fn14基因在食管腺癌中是与其病程特异性相关的12个基因之一，并且Fn14基因量表达最高[15]。Willis等人报道，Fn14的表达与乳腺癌的转移、淋巴结分期、HER2-阳性/ER-阴性成正相关[10]。体外研究表明，Fn14/TWEAK信号转导通路能够通过诱导Bcl-2家族成员的表达保护神经胶质瘤细胞避免发生因细胞毒性试剂引起的凋亡[16]。该信号转导通路也可以通过上调MMP-9的表达来促进乳腺癌的转移[17]。早在2000年就有报道表明，Fn14基因主要在低分化的肝细胞癌细胞系中过表达[24]，进一步体外的研究表明，Fn14/TWEAK信号转导通路能够促进多种肝细胞癌细胞系的增殖[18]。最新的体内研究表明，在CDE（choline-deficient,ethionine-supplemented）饮食诱导的肝损伤老鼠模型中，Fn14/TWEAK信号转导通路能够促进肝的祖细胞（LPC，liver progenitor cell）有丝分裂[19]。以上研究结果提示，Fn14基因可能能够促进肝癌的转移与侵袭，然而Fn14基因在肝细胞癌中的表达水平与其临床预后还没有被报道。本研究意在探讨肝癌病人行手术切除治疗后Fn14基因对其预后的影响。二．研究对象与方法：用实时定量PCR（RT-PCR）和蛋白免疫印迹法（Western-Blot）检测Fn14基因和蛋白在成对肝癌-癌旁样本中的表达情况，进一步证实Fn14基因在肝癌和癌旁中的表达差异。我们进一步用由260例伴有不同类型门脉癌栓的肝癌样本组成的组织芯片进行Fn14蛋白的免疫组化染色来探究Fn14蛋白的表达情况与肝癌的其他临床病理特征、肿瘤的复发和病人的生存期之间的关系。三、研究结果：与癌旁肝组织相比，Fn14基因在肝癌组织中明显高表达。Fn14蛋白尤其在伴有AFP水平升高（AFP≥20ng/mL）、肿瘤数目较多（肿瘤数目≥2）的肝癌中高表达。通过对组织芯片上260例肝癌病人的回顾性研究分析得出：Fn14基因是影响肝癌病人复发与生存的独立预后因素。这260例病人中Fn14基因高表达组的1-，3-，和5-年的总体生存率和复发率均比Fn14基因低表达组差。四、研究结论：在肝癌中，Fn14基因的高表达与不良的手术预后密切相关，该分子有可能能够作为预测肝癌预后的分子标志物和治疗靶点。