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摘 要 以a-乙酰基-～r-丁内酯为原料，经氯化反应、水解反应环合反应、氯化反应、格氏反应、缩合反应和硫的亲电加成反应合成丙硫菌唑。环合反应中采用反应精馏技术合成三元环，提高了收率，节约了成本;格氏反应中用甲基叔丁基醚取代乙醚和四氢呋喃为溶剂，不仅提高了生产的安全性，而且避免了格氏试剂中偶合产物的出现。产品总收率达到22.1%，含量达到96%。
关键词 丙硫菌唑 a-乙酰基～-丁内酯 合成工艺
中图分类号：R914 文献标识码：A 文章编号：1007-0745（2020）03-0033-02
丙硫菌唑是公认的最具有前景的三唑类杀菌剂之一。化学名称：（RS）-2-[2-（1-氯环丙基）-3-（2-氯苯基）-2羟丙基]-2，4二氢-1，2，4-三氮唑-3-硫酮，分子式：C1HsN3OCl2S，分子量：344.26，CAS登记号：178928-70-6。
理化性质：熔点139.1～144.5℃，蒸汽压（20℃）：4x10～7Pa，水中溶解度（20℃）：0.3g/L。
由于三唑类杀真菌剂在杀真菌剂领域表现出广谱的高系统杀真菌活性，良好的生物毒性和生态毒性，因此它们是一类要考虑的杀真菌剂。根据Phillips McDougall的统计，2013年全球三唑类杀菌剂市场为33.23亿美元，占全球农药市场的6.5%和全球杀菌剂市场的25.8%，同比增长15.8%。2009年至2015年的年均增长率为13.1%。三唑类杀菌剂由于其独特的作用机理，不仅广泛用于农业生产，而且在工业领域对白粉病和造纸和木材防腐等抗菌剂具有明显的作用。在杀真菌剂中，对三唑杀真菌剂的市场需求逐年增加。在不久的将来，三唑类杀菌剂将具有良好的应用前景[1]。
1 丙硫菌唑的作用机理
丙硫菌唑的作用机制是在第14位抑制羊毛甾醇或2，4-亚甲基二氢羊毛甾醇（真菌的前体）的脱甲基，这是一种脱甲基抑制剂（DMI）。它不仅具有良好的全身活性，保护，治疗和根除活性，而且持续时间长。大量田间试验的结果表明，丙硫菌唑对农作物具有良好的安全性，对疾病的预防和治疗效果良好，对提高产量具有明显的作用。与三唑类杀真菌剂相比，原硫代康唑具有更广的杀真菌活性。丙硫菌唑不是非常有毒，无致畸性，致突变性，对胚胎无毒，对人类和环境无害。丙硫菌唑主要用于预防和控制谷物中的许多疾病，例如小麦、大麦、低芥酸菜子、花生、大米和豆类。几乎所有类型的小麦对腐烂、枯萎、叶斑、白粉病、铁锈、菌核病、净斑和云纹都有很好的控制作用。此外，它还可以抵抗油菜籽和花生的土壤传播疾病，例如菌核病和严重的叶子疾病，例如灰霉病、黑斑、棕斑、黑茎、菌核病和铁锈。剂量通常为200g（ai）/hm2。在该剂量下，活性优于或等同于常规杀真菌剂，例如环氧环唑和戊唑醇[2]。
目前，丙硫菌唑的生产技术为德国拜耳公司垄断，国内虽进行了多年的研究，但尚未有企业掌握其合成技术并进行大规模生产。
现有文献报道中，根据原料的不同丙硫菌唑的合成主要分为：（1）1-氯-1-氯甲酰基环丙烷法;（2）1-氯-1-氯乙酰基环丙烷法。
方法1中原料较贵、收率低、成本高;方法2中的路线2反应条件苛刻，不利于工业化生产;路线3反应步骤较多、条件复杂、成本高;因此我们采用方法2中的路线1，并在此基础上进行了优化改进。由于1-氯-1-氯甲酰基环丙烷和1-氯-1-氯乙酰基环丙烷都无法从市面上大量购得，因此合成1-氯-1-氯乙酰基环丙烷成为必须首先解决的问题。
本文着重研究了丙硫菌唑的合成工艺，在参考相关文献的基础上，以a-乙酰基-y-丁内酯为起始原料，经氯化反应、水解反应、环合反应和氯化反应制备1-氯-1-氯乙酰基环丙烷，再经格氏反应、缩合反应和硫的亲电加成反应合成丙硫菌唑，具体合成路线如下。
2实验部分
2.1 试剂与仪器
a-乙酰基～y-丁内酯（99%）;磺酰氯化学纯;氟化钾、--缩二乙二醇均为分析纯;2-氯苄氯99%）;1，2，4-三氮唑（98%）;正丁基锂（2.2mol/L），其他均为市售试剂。
日本岛津公司LC-2014C液相色谱仪;Bruker-AV500型超导核磁共振谱仪;日本岛津公司GC-14气相色谱仪等。
2.2合成方法
a-氯-a-乙酰基-γ-丁内酯的制备在三口烧瓶中加人64g（128g/mol，0.5mol）a-乙酰基-γ丁内酯，內温控制在-10℃，氮气保护下，慢慢滴加67.5g（135g/mol，0.5mol）磺酰氯（约需1h）。滴加完毕后，升至室温，反应6h。然后将反应液倒人盛有大约200g的冰块的烧杯中，再加人250ml乙酸乙酯，搅拌1h，分离。水相再分别用100ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干。得到76.8g的a-氯-a-乙酰基～y-丁内酯，收率为94.5%。
HNMR（CDC]3，500MHz，8/mg/L）：4.50～4.45（m，1H），4.42～4.38（m，1H），3.25～3.20（m，1H），2.58（s，3H），2.52-2.47（m，1H）。3，5-二氣2-戊酮的制备室温下，在三口烧瓶中加入48.8g（162.5g/mol，0.3mol）a-氯-ax-乙酰基y-丁内酯和100ml浓盐酸（36～38%），升温至100℃，回流1h。然后往烧瓶中加入100ml水，采用水蒸气蒸馏的方法将产物与水一同蒸出。當蒸出大约100ml后，再往烧瓶中加人50ml水，继续蒸至无液体流出。馏分用100ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸千。得到37.9g3，5-二氯-2-戊酮，收率为：80.7%。
HNMR（CDCl，500MHz，8/mg/L）：2.24（m，J=5Hz，1H），2.38（s，3H），2.42（m，1H），3.73（m，2H），4.52（q，J=4.5Hz，1H）。1-氯-1-乙酰基环丙烷的制备8在配置有恒压滴液漏斗和减压蒸馏装置的反应器中，加人250g--缩二乙二醇和34.8g（58g/mol，0.6mol）无水氟化钾，并在滴液漏斗中放人46.5g（155g/mol，0.3mol）3，5-二氯-2-戊酮。将反应器加热至内温110℃，同时控制内压30mm汞柱，并剧烈搅拌[3]。 HNMR（CDCl，500MHz，δ/ppm）：4.53～4.50（q，1H），3.74～3.71（m，2H），2.45～2.39（m，1H），2.38（s，3H），2.26～2.19（m，1H）。1-（2-氯乙酰基）-1-氯环丙烷的制备在三口烧瓶中加入47.4g（118.5g/mol，0.4mol）1-氯-1-乙酰基环丙烷，250ml乙腈，-10℃下慢慢滴加81g（135g/mol，0.6mol）磺酰氯（约需1h）。滴加完毕后，回流2h。然后蒸去溶剂，残余物用500ml乙酸乙酯溶解，用250ml水洗两次。有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干。得到58g1-（2-氯乙酰基）-1-氯环丙烷，收率为90%。
HNMR（CDCI，500MHz，8/mg/L）：2.46（s，3H），1.35（dd，J=5Hz，8.5Hz，2H），1.64（dd，J=5Hz，9Hz，2H）。1-（2-氯-1-苯基）-2-（1-氯-1-环丙基）-3-氯-2-丙醇（1）的制备将40.25g（161g/mol，0.25mol）2-氯苄氯溶于120ml甲基叔丁基醚中，38.25g（153g/mol，0.25mol）1-（2-氯乙酰基）-1-氯环丙烷溶于100ml甲基叔丁基醚中。再在三口烧瓶中加人6.31g镁粉（24g/mol，0.263mol），20ml乙醚，1粒碘，滴人幾滴2-氯苄氯的乙醚溶液，微热至引发。再慢慢滴加之前配好的2-氯苄氯的甲基叔丁基醚溶液（约需1h），并始终保持溶液处于微沸状态。滴加完毕后，加热回流1h。再在-70℃下，滴加之前配好的1-（2-氯乙酰基）-1-氯环丙烷的甲基叔丁基醚溶液（约需1h）。滴加完毕后，在-70℃下继续反应2h。升至室温，加人100ml饱和氯化铵溶液。分离，有机相用100ml水洗涤两次，再用无水硫酸钠千燥，蒸干，得到201.2g化合物1，收率为88%。HNMR（CDCI]，500MHz，δ/mg/L）：7.48～7.18（m，4H），4.15（d，J=11.5Hz，1H），3.74（d，J=11.5Hz，1H），3.67（d，J=14.5Hz，1H），3.17（d，J=14.5Hz，1H），1.00～0.81（m，4H）。2-（1-氯环丙基）-3-（1，2，4-三唑-1-基）-1-（2-氯苯基）-2-丙醇（2）的制备在三口烧瓶中加入69g（69g/mol，1.0mol）1，2，4-三氮唑，138g（138g/mol，1.0mol）无水碳酸钾，催化量的碘化钾，300ml乙腈，室温下搅拌1h。另将69.9g（279.5g/mol，0.25mol）化合物1溶解于150ml乙腈中，慢慢滴加到反应体系中（约需0.5h）。然后升温回流6h，蒸干，残留物用乙酸乙酯溶解，再用100ml水洗三次，无水硫酸镁干燥，蒸干。得到116.2g化合物2，收率50%，熔点：108～109℃。1HNMR（CDCI，，500MHz，δ/mg/L）：8.29（s，1H），7.96（s，1H），7.53～7.20（m，4H），4.98（d，J=14Hz，1H），3.95（d，J=14Hz，1H），3.75（d，J=14Hz，1H），3.03（d，J=14.5Hz，1H），0.96～0.48（m，4H）[4]。
2-[2-（1-氯环丙基）-3-（2-氯苯基）-2-羟丙基]-2，4-二氢-1，2，4三氨唑3～硫酮的制备在三口烧瓶中加入200ml四氢呋喃，31.2g（312g/mol，0.1mol）化合物2，-20℃下，慢慢滴加2.2mol/L的正丁基锂的正己烷溶液91ml（0.2mol）。滴加完毕后，0℃下，搅拌1h。然后冷却至-70℃，加入3.2g（32g/mol，0.1mol）硫粉，低温下，反应1h。然后升温至-10℃，用稀硫酸调节PH值为5。反应液用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干。得到28.2g最终产物丙硫菌唑，收率为82%，纯度为96%，熔点：139～140℃。IHNMR（CDCl，500MHz，δ/mg/L）：12.45（bs，1H），7.79（s，1H），7.48～7.11（m，4H），4.73（d，J=14.5Hz，1H），4.41（d，J=14.5Hz，1H），4.17（bs，1H），3.54（d，J=14Hz，1H），3.11（d，J=14Hz，1H），0.88～0.67（m，4H）。
3 结论
实验表明：以a-乙酰基-～y-丁内酯为起始原料，经氯化反应、水解反应、环合反应、氯化反应、格式反应、缩合反应和硫的亲电加成反应合成丙硫菌唑，其原药纯度达到96%;以a-乙酰基-y-T内酯计，七步反应的总收率达22.1%。而且该合成方法具有以下特点：
（1）使用更加方便易得的a-乙酰基-y-丁内酯作为起始原料;
（2）第三步环合反应中采用反应精馏技术合成三元环，不仅提高了收率，且反应产物无需后处理，节约了成本;
（3）格式反应中用甲基叔丁基醚取代乙醚和四氢呋喃为溶剂，不仅提高了生产的安全性，而且避免了格氏试剂中偶合产物的出现。总之，该合成方法工艺路线合理原料易得、收率高、质量好、成本低，适合于工业化生产。
参考文献：
[1] 关爱莹，李林，刘长令.新型三唑硫酮类杀菌剂丙硫菌唑[J].农药，2003，42（09）：42-43 41.
[2] 王美娟，廖道华，曾仲武，等.丙硫菌唑的合成[J].农药，2009， 48（03）：172-173 201.
[3] 付庆，沈德隆，袁其亮.丙硫菌唑合成路线评述[J].河南化工， 2005，22：8-10.
[4] 陆阳，陶京朝，张志荣.新型高效杀菌剂丙硫菌唑的合成研究[J].化工技术与开发，2009，38（10）：21-24 18.
1.江苏剑牌农化股份有限公司 滨海分公司，江苏 盐城
2.江苏剑牌农化股份有限公司，江苏 盐城
关键词 丙硫菌唑 a-乙酰基～-丁内酯 合成工艺
中图分类号：R914 文献标识码：A 文章编号：1007-0745（2020）03-0033-02
丙硫菌唑是公认的最具有前景的三唑类杀菌剂之一。化学名称：（RS）-2-[2-（1-氯环丙基）-3-（2-氯苯基）-2羟丙基]-2，4二氢-1，2，4-三氮唑-3-硫酮，分子式：C1HsN3OCl2S，分子量：344.26，CAS登记号：178928-70-6。
理化性质：熔点139.1～144.5℃，蒸汽压（20℃）：4x10～7Pa，水中溶解度（20℃）：0.3g/L。
由于三唑类杀真菌剂在杀真菌剂领域表现出广谱的高系统杀真菌活性，良好的生物毒性和生态毒性，因此它们是一类要考虑的杀真菌剂。根据Phillips McDougall的统计，2013年全球三唑类杀菌剂市场为33.23亿美元，占全球农药市场的6.5%和全球杀菌剂市场的25.8%，同比增长15.8%。2009年至2015年的年均增长率为13.1%。三唑类杀菌剂由于其独特的作用机理，不仅广泛用于农业生产，而且在工业领域对白粉病和造纸和木材防腐等抗菌剂具有明显的作用。在杀真菌剂中，对三唑杀真菌剂的市场需求逐年增加。在不久的将来，三唑类杀菌剂将具有良好的应用前景[1]。
1 丙硫菌唑的作用机理
丙硫菌唑的作用机制是在第14位抑制羊毛甾醇或2，4-亚甲基二氢羊毛甾醇（真菌的前体）的脱甲基，这是一种脱甲基抑制剂（DMI）。它不仅具有良好的全身活性，保护，治疗和根除活性，而且持续时间长。大量田间试验的结果表明，丙硫菌唑对农作物具有良好的安全性，对疾病的预防和治疗效果良好，对提高产量具有明显的作用。与三唑类杀真菌剂相比，原硫代康唑具有更广的杀真菌活性。丙硫菌唑不是非常有毒，无致畸性，致突变性，对胚胎无毒，对人类和环境无害。丙硫菌唑主要用于预防和控制谷物中的许多疾病，例如小麦、大麦、低芥酸菜子、花生、大米和豆类。几乎所有类型的小麦对腐烂、枯萎、叶斑、白粉病、铁锈、菌核病、净斑和云纹都有很好的控制作用。此外，它还可以抵抗油菜籽和花生的土壤传播疾病，例如菌核病和严重的叶子疾病，例如灰霉病、黑斑、棕斑、黑茎、菌核病和铁锈。剂量通常为200g（ai）/hm2。在该剂量下，活性优于或等同于常规杀真菌剂，例如环氧环唑和戊唑醇[2]。
目前，丙硫菌唑的生产技术为德国拜耳公司垄断，国内虽进行了多年的研究，但尚未有企业掌握其合成技术并进行大规模生产。
现有文献报道中，根据原料的不同丙硫菌唑的合成主要分为：（1）1-氯-1-氯甲酰基环丙烷法;（2）1-氯-1-氯乙酰基环丙烷法。
方法1中原料较贵、收率低、成本高;方法2中的路线2反应条件苛刻，不利于工业化生产;路线3反应步骤较多、条件复杂、成本高;因此我们采用方法2中的路线1，并在此基础上进行了优化改进。由于1-氯-1-氯甲酰基环丙烷和1-氯-1-氯乙酰基环丙烷都无法从市面上大量购得，因此合成1-氯-1-氯乙酰基环丙烷成为必须首先解决的问题。
本文着重研究了丙硫菌唑的合成工艺，在参考相关文献的基础上，以a-乙酰基-y-丁内酯为起始原料，经氯化反应、水解反应、环合反应和氯化反应制备1-氯-1-氯乙酰基环丙烷，再经格氏反应、缩合反应和硫的亲电加成反应合成丙硫菌唑，具体合成路线如下。
2实验部分
2.1 试剂与仪器
a-乙酰基～y-丁内酯（99%）;磺酰氯化学纯;氟化钾、--缩二乙二醇均为分析纯;2-氯苄氯99%）;1，2，4-三氮唑（98%）;正丁基锂（2.2mol/L），其他均为市售试剂。
日本岛津公司LC-2014C液相色谱仪;Bruker-AV500型超导核磁共振谱仪;日本岛津公司GC-14气相色谱仪等。
2.2合成方法
a-氯-a-乙酰基-γ-丁内酯的制备在三口烧瓶中加人64g（128g/mol，0.5mol）a-乙酰基-γ丁内酯，內温控制在-10℃，氮气保护下，慢慢滴加67.5g（135g/mol，0.5mol）磺酰氯（约需1h）。滴加完毕后，升至室温，反应6h。然后将反应液倒人盛有大约200g的冰块的烧杯中，再加人250ml乙酸乙酯，搅拌1h，分离。水相再分别用100ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干。得到76.8g的a-氯-a-乙酰基～y-丁内酯，收率为94.5%。
HNMR（CDC]3，500MHz，8/mg/L）：4.50～4.45（m，1H），4.42～4.38（m，1H），3.25～3.20（m，1H），2.58（s，3H），2.52-2.47（m，1H）。3，5-二氣2-戊酮的制备室温下，在三口烧瓶中加入48.8g（162.5g/mol，0.3mol）a-氯-ax-乙酰基y-丁内酯和100ml浓盐酸（36～38%），升温至100℃，回流1h。然后往烧瓶中加入100ml水，采用水蒸气蒸馏的方法将产物与水一同蒸出。當蒸出大约100ml后，再往烧瓶中加人50ml水，继续蒸至无液体流出。馏分用100ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸千。得到37.9g3，5-二氯-2-戊酮，收率为：80.7%。
HNMR（CDCl，500MHz，8/mg/L）：2.24（m，J=5Hz，1H），2.38（s，3H），2.42（m，1H），3.73（m，2H），4.52（q，J=4.5Hz，1H）。1-氯-1-乙酰基环丙烷的制备8在配置有恒压滴液漏斗和减压蒸馏装置的反应器中，加人250g--缩二乙二醇和34.8g（58g/mol，0.6mol）无水氟化钾，并在滴液漏斗中放人46.5g（155g/mol，0.3mol）3，5-二氯-2-戊酮。将反应器加热至内温110℃，同时控制内压30mm汞柱，并剧烈搅拌[3]。 HNMR（CDCl，500MHz，δ/ppm）：4.53～4.50（q，1H），3.74～3.71（m，2H），2.45～2.39（m，1H），2.38（s，3H），2.26～2.19（m，1H）。1-（2-氯乙酰基）-1-氯环丙烷的制备在三口烧瓶中加入47.4g（118.5g/mol，0.4mol）1-氯-1-乙酰基环丙烷，250ml乙腈，-10℃下慢慢滴加81g（135g/mol，0.6mol）磺酰氯（约需1h）。滴加完毕后，回流2h。然后蒸去溶剂，残余物用500ml乙酸乙酯溶解，用250ml水洗两次。有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干。得到58g1-（2-氯乙酰基）-1-氯环丙烷，收率为90%。
HNMR（CDCI，500MHz，8/mg/L）：2.46（s，3H），1.35（dd，J=5Hz，8.5Hz，2H），1.64（dd，J=5Hz，9Hz，2H）。1-（2-氯-1-苯基）-2-（1-氯-1-环丙基）-3-氯-2-丙醇（1）的制备将40.25g（161g/mol，0.25mol）2-氯苄氯溶于120ml甲基叔丁基醚中，38.25g（153g/mol，0.25mol）1-（2-氯乙酰基）-1-氯环丙烷溶于100ml甲基叔丁基醚中。再在三口烧瓶中加人6.31g镁粉（24g/mol，0.263mol），20ml乙醚，1粒碘，滴人幾滴2-氯苄氯的乙醚溶液，微热至引发。再慢慢滴加之前配好的2-氯苄氯的甲基叔丁基醚溶液（约需1h），并始终保持溶液处于微沸状态。滴加完毕后，加热回流1h。再在-70℃下，滴加之前配好的1-（2-氯乙酰基）-1-氯环丙烷的甲基叔丁基醚溶液（约需1h）。滴加完毕后，在-70℃下继续反应2h。升至室温，加人100ml饱和氯化铵溶液。分离，有机相用100ml水洗涤两次，再用无水硫酸钠千燥，蒸干，得到201.2g化合物1，收率为88%。HNMR（CDCI]，500MHz，δ/mg/L）：7.48～7.18（m，4H），4.15（d，J=11.5Hz，1H），3.74（d，J=11.5Hz，1H），3.67（d，J=14.5Hz，1H），3.17（d，J=14.5Hz，1H），1.00～0.81（m，4H）。2-（1-氯环丙基）-3-（1，2，4-三唑-1-基）-1-（2-氯苯基）-2-丙醇（2）的制备在三口烧瓶中加入69g（69g/mol，1.0mol）1，2，4-三氮唑，138g（138g/mol，1.0mol）无水碳酸钾，催化量的碘化钾，300ml乙腈，室温下搅拌1h。另将69.9g（279.5g/mol，0.25mol）化合物1溶解于150ml乙腈中，慢慢滴加到反应体系中（约需0.5h）。然后升温回流6h，蒸干，残留物用乙酸乙酯溶解，再用100ml水洗三次，无水硫酸镁干燥，蒸干。得到116.2g化合物2，收率50%，熔点：108～109℃。1HNMR（CDCI，，500MHz，δ/mg/L）：8.29（s，1H），7.96（s，1H），7.53～7.20（m，4H），4.98（d，J=14Hz，1H），3.95（d，J=14Hz，1H），3.75（d，J=14Hz，1H），3.03（d，J=14.5Hz，1H），0.96～0.48（m，4H）[4]。
2-[2-（1-氯环丙基）-3-（2-氯苯基）-2-羟丙基]-2，4-二氢-1，2，4三氨唑3～硫酮的制备在三口烧瓶中加入200ml四氢呋喃，31.2g（312g/mol，0.1mol）化合物2，-20℃下，慢慢滴加2.2mol/L的正丁基锂的正己烷溶液91ml（0.2mol）。滴加完毕后，0℃下，搅拌1h。然后冷却至-70℃，加入3.2g（32g/mol，0.1mol）硫粉，低温下，反应1h。然后升温至-10℃，用稀硫酸调节PH值为5。反应液用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干。得到28.2g最终产物丙硫菌唑，收率为82%，纯度为96%，熔点：139～140℃。IHNMR（CDCl，500MHz，δ/mg/L）：12.45（bs，1H），7.79（s，1H），7.48～7.11（m，4H），4.73（d，J=14.5Hz，1H），4.41（d，J=14.5Hz，1H），4.17（bs，1H），3.54（d，J=14Hz，1H），3.11（d，J=14Hz，1H），0.88～0.67（m，4H）。
3 结论
实验表明：以a-乙酰基-～y-丁内酯为起始原料，经氯化反应、水解反应、环合反应、氯化反应、格式反应、缩合反应和硫的亲电加成反应合成丙硫菌唑，其原药纯度达到96%;以a-乙酰基-y-T内酯计，七步反应的总收率达22.1%。而且该合成方法具有以下特点：
（1）使用更加方便易得的a-乙酰基-y-丁内酯作为起始原料;
（2）第三步环合反应中采用反应精馏技术合成三元环，不仅提高了收率，且反应产物无需后处理，节约了成本;
（3）格式反应中用甲基叔丁基醚取代乙醚和四氢呋喃为溶剂，不仅提高了生产的安全性，而且避免了格氏试剂中偶合产物的出现。总之，该合成方法工艺路线合理原料易得、收率高、质量好、成本低，适合于工业化生产。
参考文献：
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1.江苏剑牌农化股份有限公司 滨海分公司，江苏 盐城
2.江苏剑牌农化股份有限公司，江苏 盐城