目的:本实验旨在探究在中空纤维感染模型（hollow-fiber infection model,HFIM）中模拟人源化磷霉素单用及联合利奈唑胺对耐万古霉素屎肠球菌（vancomycin-resistant Enterococcus faecium,VREfm）的体外药代动力学和药效学研究,同时进一步探究VREfm对磷霉素的耐药性与细菌毒性的关系,以期为临床合理应用磷霉素治疗VREfm引起的严重感染提供参考。方法:本研究采用琼脂稀释法分别测定利奈唑胺、磷霉素、万古霉素对3株临床分离菌株和1株质控菌株的最低抑菌浓度以及利奈唑胺和磷霉素对该菌株的耐药突变频率。采用24小时静态浓度时间杀菌试验初步探究磷霉素单用及联合利奈唑胺对3株临床分离株的药效学活性。建立体外中空纤维感染模型,模拟6种不同给药方案（利奈唑胺12 mg/L、磷霉素8g q8h 1h、磷霉素12g q8h 1h、磷霉素8g×2q8h 1h第1天+8g q8h第2,3天、磷霉素8g q8h 1h联合利奈唑胺12 mg/L,对照组）,各方案均持续给药72小时。从静态试验中选取对两药表现出最强的协同杀菌作用的菌株作为代表菌株,并采用该动态模型来进一步研究磷霉素单用及联合利奈唑胺在72小时内对选定菌株的药效学活性。通过建立大蜡螟感染模型和应用实时荧光定量聚合酶链式反应（quantitative real time polymerase chain reaction,q RT-PCR）来进一步探究VREfm对磷霉素的耐药性与细菌毒力之间的关系。结果:MIC结果表明,3株临床分离株对磷霉素均显示中介,对利奈唑胺均敏感,且对万古霉素均耐药。静态浓度时间杀菌试验结果显示,利奈唑胺联合磷霉素对3株临床分离株都表现出良好的相加作用。中空纤维感染模型实验结果显示,利奈唑胺单药组对VREfm NO.2菌株可以达到杀菌效果,但随后又恢复到接近基线的接种量。所有磷霉素单药组在4小时时对VREfm NO.2菌株都产生了快速的初始杀菌效果,但随着大量耐药亚群的出现,又恢复到接近于对照组的细菌总量,并最终完全取代敏感亚群。而利奈唑胺和磷霉素联合组在72小时内对VREfm NO.2菌株可以产生3-4 log10 CFU/m L的持续杀菌效果且完全消除耐药亚群。q RT-PCR结果显示,与基线菌株相比,磷霉素耐药菌株的毒力基因相对表达至少下降至0.222倍。此外,磷霉素耐药菌株所感染的大蜡螟的生存率也得到显著增加。结论:对于VREfm引起的高负荷细菌严重感染,利奈唑胺和磷霉素单一治疗方案可能无法抑制耐药亚群的扩增,即使使用超出磷霉素临床试验范围的前负荷剂量。磷霉素耐药性的发展似乎是以降低VREfm的毒力为代价的。利奈唑胺和磷霉素联合使用可产生持久的杀菌效果,且彻底消灭耐药亚群。利奈唑胺联合磷霉素可能是对VREfm引起的严重感染的一种有前途的治疗方案。