【摘 要】
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炎症小体是胞浆中的一种大型的、多蛋白的复合体,可对一系列病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）产生免疫应答。迄今为止,已有多种炎症小体被发现,NLRP3是其中一种生物学功能最复杂但机制阐述较清晰的炎症小体。多种遗传性和获得性炎性疾病与NLRP3炎症小体的异常活化相关,NLRP3炎症小体与疾病间的密切关联使其成为备受关注的理想潜在药物靶点。药理干预NLRP3炎症小体的活化是
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炎症小体是胞浆中的一种大型的、多蛋白的复合体,可对一系列病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）产生免疫应答。迄今为止,已有多种炎症小体被发现,NLRP3是其中一种生物学功能最复杂但机制阐述较清晰的炎症小体。多种遗传性和获得性炎性疾病与NLRP3炎症小体的异常活化相关,NLRP3炎症小体与疾病间的密切关联使其成为备受关注的理想潜在药物靶点。药理干预NLRP3炎症小体的活化是炎性疾病治疗的有效手段。本论文以三类化学骨架为母核,针对NLRP3炎症小体设计、合成了一系列小分子抑制剂,并对其生物学活性进行了系统评价。第一部分,通过对自建活性化合物库的高通量筛选得到噻唑烷酮化学骨架的苗头化合物CFTRinh-172（Ⅰ-1）,初步评价证明其能干预NLRP3炎症小体的激活。基于细胞水平的初步构效关系研究得到一例活性显著提升的NLRP3抑制剂CY-09（Ⅰ-9）。经验证,CY-09（Ⅰ-9）可有选择性的直接靶向NLRP3,显著抑制NLRP3激活。CY-09（Ⅰ-9）既能在体内逆转NLRP3相关炎性疾病的发生发展,又能在痛风病人离体细胞中发挥功效。CY-09（Ⅰ-9）可作为开发NLRP3炎症小体相关疾病新疗法的良好起点。围绕噻唑烷酮骨架,进一步的药物化学改造和优化,共合成38个分子,通过系统的构效关系研究得到磺酰胺类代表性衍生物Ⅰ-36和Ⅰ-43b。作为新颖的NLRP3抑制剂,Ⅰ-36和Ⅰ-43b的活性和选择性突出,抑制细胞水平炎症因子IL-1β产生的IC50分别为0.42和0.68 μM。Ⅰ-36和Ⅰ-43b通过直接靶向NLRP3蛋白干预炎症小体活化。在体内药效评价中,Ⅰ-36与Ⅰ-43b在MSU诱导的急性腹膜炎小鼠模型中表现出显著的治疗效果。基于Ⅰ-36和Ⅰ-43b,我们又设计、合成了 61个含疏水片段的NLRP3抑制剂。其中Ⅰ-89具有较好的NLRP3抑制活性（1 μM单点抑制率为55.6%）。Ⅰ-89的磺酰胺上进一步衍生化修饰耐受性良好。经过系统的构效关系研究发现:3-三氟甲基苯基、2-萘基和环己基（环A）,一个亚甲基（环A与环B间连接键）,碳硫双键（环B）,2-甲磺酰基苯基和3-磺酰胺苯基（环C）是一个分子拥有活性和选择性的关键因素,代表性的化合物包括 Ⅰ-36,Ⅰ-43b,Ⅰ-89,Ⅰ-130,Ⅰ-131 和 Ⅰ-132 等。第二部分,围绕丙烯酸酯骨架,利用药效团融合策略,设计、合成了 23个杂合分子。经系统的SAR研究,我们获得两例高活性衍生物Ⅱ-36和Ⅱ-37（10μM单点抑制率分别为95%,92%）。分子机制研究表明,Ⅱ-36和Ⅱ-37可特异性抑制NLRP3炎症小体激活,不干预NLRC4和AIM2等炎症小体活化,且对TLR介导的启动阶段没有影响。第三部分,前期研究表明:冬凌草甲素（Oridonin）是NLRP3炎症小体特异性的和共价的抑制剂,在腹膜炎、痛风和二型糖尿病模型上表现出很好的预防和治疗效果。围绕Oridonin的对映贝壳杉烯二萜骨架,我们设计、合成了一个聚焦型化合物库,共得到40个Oridonin衍生物。经SAR分析我们获得两例相较Oridonin活性提高的NLRP3抑制剂Ⅲ-21和Ⅲ-42,IC50分别为0.17和0.21 μM,但对肿瘤细胞毒活性的改善不明显,选择性窗口有待进一步提高。综上所述,围绕噻唑烷酮,丙烯酸酯,冬凌草甲素三类化学骨架,通过理性设计和系统的构效关系研究,我们获得一系列高活性和高选择性的新颖NLRP3炎症小体抑制剂,为相关靶向药物的开发提供了先导化合物,奠定了药物化学的基础。
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