乳液电纺丝双重药物缓释体系对腹部疾病治疗作用的初步研究

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目的随着纳米生物技术的快速发展,纳米药物控制释放体系在疾病的诊疗过程中越来越重要。临床上对于较为常见的腹部疾病,如腹部损伤及腹腔脏器肿瘤等,多采用外科手术处置方法,但往往会引起术后炎症反应及纤维蛋白沉积,造成腹腔粘连的形成,给患者带来极大痛苦。目前,对于腹腔脏器的肿瘤的治疗,仍然主要采用毒副作用显著、操作繁琐的手术治疗结合全身放化疗方法。为更好解决以上难题,本课题提供一种新型治疗体系——“乳液电纺纤维膜双重药物释放体系”,观察其对腹腔术后粘连及各时期肝癌的治疗效果优缺点,为临床治疗新方案提供有效线索。方法本课题通过乳液电纺的方法,制作了两种纤维膜:(1)聚乙二醇-聚乳酸聚乙醇酸(m PEG-b-PLGA)纤维膜,内核负载双氯芬酸钠(DS),外壳搭载十羟基喜树碱(HCPT),且乳液电纺纤维膜经过紫外臭氧处理以增加其生物粘附能力;(2)内核负载绿茶多酚(TP),外壳搭载HCPT的m PEG-b-PLGA乳液电纺纤维膜。体外对纤维膜的表征、降解特性和药物释放特性进行评估。同时,我们构建了三种动物疾病模型,体内评估两种纤维膜的治疗效果:(1)小鼠腹腔粘连模型,利用(m PEG-b-PLGA-DS-HCPT)纤维膜抑制腹腔粘连的形成,并通过大体观察、粘连评分、粘连面积分析、病理学和免疫荧光等评估该纤维膜的粘连抑制效果;(2)小鼠原位肝癌模型,利用(m PEG-b-PLGA-TP-HCPT)纤维膜抑制原位肝癌,通过对肝癌的大体观察、脏器指数、血液生化、病理学、免疫荧光和蛋白质印记分析,评估治疗效果;(3)小鼠中晚期肝癌模型,利用(m PEG-b-PLGA-TP-HCPT)纤维膜,通过大体观察、脏器指数、血液生化、腹围变化、腹水量、腹水癌细胞活性、病理学、免疫荧光和蛋白质印记等方法评估其对中晚期肝癌的治疗效果。结果纤维膜体外测评结果表明:两种纤维膜均表面光滑、分布均匀,表面无明显药物沉积。纤维丝具有典型的核/壳结构,内核和外壳所负载的药物可缓慢、持续性释放,且无明显的突释作用。纤维膜生物相容性较好,可在体内降解,且不引起明显的炎症反应。动物实验结果表明:(mPEG-b-PLGA-DS-HCPT)纤维膜具有较好的生物粘附能力,可抑制纤维桥的形成,并抑制肿瘤细胞坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)和白细胞介素-6(IL-6)等炎症因子的表达,进而有效预防腹腔粘连;(m PEG-b-PLGA-TP-HCPT)纤维膜可抑制肿瘤细胞内部ROMO1和PCNA的表达,增加caspase-3的表达,促进肿瘤细胞的凋亡,抑制肿瘤细胞的增殖和转移。且该纤维膜药物缓释体系生物安全性较好,对其他脏器无明显损伤,同时可以抑制原位肝癌的生长,并减少小鼠癌性腹水的生成以及腹水瘤细胞的活性。结论综上,乳液电纺纤维膜可通过其独特的核/壳结构搭载水溶性不同的药物,并作为药物的载体,控制内核和外壳中药物的持续性释放。其可以有效抑制小鼠腹腔粘连的形成及早期和中晚期肝癌的发展,解决腹部疾病治疗过程中的难题,为其他腹部疾病的治疗提供新的策略,并具有广阔的应用前景。
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