免疫检查点阻断（ICB）和过继细胞免疫疗法是癌症治疗领域的革命性进展,在抑制肿瘤生长和预防复发方面具有极大临床价值。近几年,抗癌疫苗和细胞因子辅助疗法也取得了巨大成功。虽然免疫疗法迅速发展,但目前癌症免疫治疗仍存在响应率低、肿瘤T淋巴细胞浸润少,易导致严重免疫相关不良反应等诸多问题。20多年来,纳米递药系统由于具有靶向递送、多药共递送和药物释放时空可控等特性,引起了生物医学领域的广泛关注。在此基础上,我们提出了一种新的策略,利用基因工程化修饰的T淋巴细胞膜修饰策略来提高表观遗传药物的特异性。我们通过基因工程的方法构建表面过表达PD1的T淋巴细胞（PD1-CTLL-2）,获得具有肿瘤细胞靶向性及免疫检查点阻断功能的工程化细胞膜;然后将白蛋白（BSA）通过二硫键共价连接表观遗传调控药物—LSD1抑制剂（ORY-1001）,并自组装形成纳米粒;将该纳米粒包载入PD1-CTLL-2细胞膜囊中,构建细胞膜囊包覆的纳米粒,最后以还原响应性穿膜肽c M70对其进行修饰获得仿生纳米囊泡（OPEN）。OPEN通过PD1/PDL1识别,靶向递送至表达PDL1的肿瘤细胞,触发OPEN和免疫检查点蛋白的内吞从而阻断免疫耐受;经内吞进入细胞后,OPEN在胞内谷光甘肽（GSH）的还原作用下释放ORY-1001,LSD1的抑制可促使ds RNA在细胞内的过表达并激活IFN通路,上调肿瘤细胞表面抗原表达;产生的I型IFN促进APCs活化和抗原呈递,激活CTLs,增加肿瘤微环境内T细胞浸润;OPEN表面的PD1可阻断PD1/PDL1信号通路,解除肿瘤对细胞毒性T淋巴细胞（Cytotoxic T lymphocyte,CTL）的免疫抑制,激活CTL的免疫活性。与游离药相比,OPEN增加了肿瘤内药物积累,减少了静脉注射后药物的肝脏暴露,降低了ORY-1001的副作用。OPEN通过促进肿瘤部位DC浸润、CTL的增殖和肿瘤细胞抗原展示,重塑肿瘤免疫微环境（TIME）（由“冷”到“热”）。实验结果显示:OPEN可使肿瘤浸润CTL增加29倍,并对TNBC、黑色素瘤、结肠癌等多种肿瘤的生长具有很好的抑制作用,显著延长了动物的生存期。白介素15（Interleukin 15,IL15）具有促进自然杀伤细胞（Natural killer,NK）和CTL增殖和活化的作用,在控制肿瘤进展过程中发挥关键作用。但IL15补充疗法存在系统性细胞因子上调等副作用,使该疗法在临床应用中受限。在此基础上,我们构建了一种高表达IL15/IL15Rα复合物（IL15c）的BMDC膜包裹载有阿霉素（Doxorubicin,Dox）的铁蛋白纳米粒（Dox-Fn）的仿生纳米囊泡（Dox FILN）,该囊泡可以显著增加肿瘤内CTL和NK细胞的密度和活性。其作用的具体机制为:Dox FILN在酸性肿瘤微环境中脱壳释放Dox-Fn和膜结合的IL15c。Dox-Fn可以靶向癌细胞上的转铁蛋白受体,在细胞内释放Dox,诱导免疫原性细胞死亡。IL15c可识别和激活NK细胞和CTL表面的IL15Rβ/γc受体,促进CTL和NK细胞的增殖和活化。这种以细胞膜囊泡形式共递送IL15c与Dox的免疫与化疗联合疗法在肿瘤治疗领域具有极大潜力。我们设计构建了免疫细胞膜包裹的纳米粒,可以实现高效的肿瘤特异性免疫调节。首先,我们将表观遗传药物仿生纳米化并与免疫疗法相结合,一定程度上解决了表观遗传疗法的特异性差和效果具有两面性二大关键难题。该载体利用工程化T淋巴细胞膜包被修饰,实现了表观遗传药物的肿瘤靶向递送和免疫检查点阻断效应,避免配体消耗引起脱敏。为了进一步实现肿瘤部位细胞特异性的靶向治疗,我们构建了一种p H响应的具有核壳结构的纳米囊泡Dox FILN,用于向肿瘤部位靶向递送膜结合形式的IL15c和Dox。在肿瘤组织中,这两种成分可以通过配体-受体识别分别靶向并作用于免疫细胞和肿瘤细胞,避免了免疫细胞的耗损和癌细胞增殖激活等脱靶副作用。随着纳米科学的不断发展,纳米载药系统将在药物递送领域发挥出巨大潜力,并通过各种生物或化学响应性来调控每一种治疗剂在体内的药动学行为,进而实现特异性强、安全性高、效果显著的肿瘤治疗。