【摘 要】
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内源性细胞凋亡主要由Bcl-2家族蛋白调控。Bcl-2蛋白是Bcl-2家族中主要行使抗凋亡功能的蛋白质,能够抑制促凋亡蛋白的功能,使细胞存活。核孤儿受体蛋白Nur77可出核定位至线粒体与其发生相互作用,促使Bcl-2的功能发生逆转,由细胞保护者转变为细胞杀手,从而促发细胞凋亡。Bcl-2的功能受翻译后修饰调控,如位于其BH3与BH4基序间无序Loop 区上T69、S70位点的磷酸化,其重要意义仍然
【机 构】
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中国科学院大学(中国科学院精密测量科学与技术创新研究院)
【出 处】
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中国科学院大学(中国科学院精密测量科学与技术创新研究院)
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内源性细胞凋亡主要由Bcl-2家族蛋白调控。Bcl-2蛋白是Bcl-2家族中主要行使抗凋亡功能的蛋白质,能够抑制促凋亡蛋白的功能,使细胞存活。核孤儿受体蛋白Nur77可出核定位至线粒体与其发生相互作用,促使Bcl-2的功能发生逆转,由细胞保护者转变为细胞杀手,从而促发细胞凋亡。Bcl-2的功能受翻译后修饰调控,如位于其BH3与BH4基序间无序Loop 区上T69、S70位点的磷酸化,其重要意义仍然存在争议。由于膜蛋白Bcl-2在溶液中的溶解性不佳,已有的结构研究都是基于缺失跨膜区并替换无序Loop区的嵌合体Bcl-2/xl,完全忽略了 Loop区上的磷酸化位点翻译后修饰对其结构和功能的调控,缺乏全长Bcl-2蛋白的相关结构信息。目前无序Loop区T69和S70的磷酸化修饰对两种蛋白相互作用的影响尚不清楚,缺乏原子水平上的相关研究。因此,我们截掉整个跨膜区,构建了含有Loop区的胞内全长Bcl-2（1～218 of Bcl-2）以及只含 Loop 区的 GST-Loop（35～91 of Bcl-2）和嵌合体 Bcl-2/xl（1～34 of Bcl-2,35～50 of Bcl-xl,92～207 of Bcl-2）,并用 T69E、S70E 突变体模拟稳定的磷酸化修饰,综合运用 Circular Dichroism、Western Blot、Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy等技术手段对其相互作用进行研究。我们发现相比只含结构区的Bcl-2/xl嵌合体以及只含有Loop区的GST-Loop,胞内全长的Bcl-2和Nur77具有更强的相互作用,并且T69E模拟磷酸化修饰明显减弱了 Bcl-2与Nur77的相互作用。这项结果对基于Bcl-2和Nur77信号转导通路和癌症细胞靶向凋亡的研究具有重要的参考意义。
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