背景：
　　结直肠癌(Colorectal Cancer, CRC)是常见消化道恶性肿瘤，发病率次于肺癌和乳腺癌。结直肠癌非常容易发生肝转移，整个病程中有80-90%的病人会发生肝转移。局限性直肠癌的患者5年生存可达90%，而远处转移患者5年生存率低至13%。因此目前肝转移是结直肠癌死亡的主要原因，而肝转移的早期诊断和治疗可明显改善预后。近年来，PD1/PDL1抑制剂在癌症治疗领域取得了重大突破。PD1主要表达于免疫细胞表面，PDL1主要表达在肿瘤细胞和抗原递呈细胞表面，与PD1具有高亲和力，当PDL1和PD1结合时可以抑制T淋巴细胞免疫活性并促进肿瘤生长。因此，PDL1抗体可拮抗PD1/PDL1信号轴，恢复T淋巴细胞的免疫活性，使得有更多TILs增值、浸润，促进记忆细胞的增加，最终增强适应性免疫，达到抑制肿瘤的目的。PolyIC能激活TLR3并产生下游信号传导途径，通过促进Ⅰ型干扰素及其相关基因的产生，也能促进抗原特异性CD8细胞活化以增强自身免疫，并与Ⅰ型干扰素协同作用以促进肿瘤细胞凋亡。已有文章报道在小鼠肝细胞肝癌模型中PDL1抗体和polyIC联用可以显著抑制肝癌生长。本实验旨在研究polyIC，PDL1抗体在结直肠癌肝转移模型中的联合治疗作用，并Ⅰ型干扰素在其中担任的角色的重要性。
　　目的：
　　对PDL1抗体和polyIC联用对小鼠结直肠癌肝转移的治疗效果和Ⅰ型干扰素产生的作用研究。
　　方法：
　　通过将小鼠结直肠癌细胞系MC38-GFP注射到小鼠脾脏表面建立小鼠结直肠癌肝转移模型。第7天起在相应的时间点通过腹腔注射药物polyIC，PDL1抗体，在小鼠生存期间通过开腹观察小鼠肝脏肿瘤的生长或缩小情况。通过采用Ⅰ型干扰素受体基因敲除小鼠(IFNabR-/-)或向野生型小鼠注射IFNAR1抗体的方法在联合治疗组中阻断Ⅰ型干扰素的作用，研究Ⅰ型干扰素通路在polyIC和PDL1抗体的联合治疗中的重要性。通过腹腔注射IFNα对比polyIC的作用。分别记录每组小鼠的生存时间(天)，作生存曲线。
　　在特定时间点取小鼠肝脾，通过HE染色镜下观察肝脏肿瘤。通过免疫组化、免疫荧光、流式细胞术等方法检测小鼠转移性肝癌和癌旁组织的增殖和凋亡、免疫细胞的类别和浸润程度和小鼠肝脏内的免疫细胞改变。通过蛋白印迹观察治疗组和对比组小鼠肝脏内的免疫细胞改变和Ⅰ型干扰素通路蛋白的改变。
　　除了polyIC和PDL1抗体联合治疗，也使用其他联合药物组合，比如polyIC+PD1抗体，polyIC+CTLA4，sorafenib+PDL1抗体，记录小鼠的生存时间，比较其他药物联用的治疗效果。
　　结果：
　　脾脏注射MC38细胞后，小鼠成功产生转移性肝癌。非治疗组小鼠中位生存期为18天，polyIC和PDL1抗体联合治疗组小鼠全部存活。大体和镜下观察发现非治疗组小鼠肝脾上有巨大肿瘤，联合治疗组小鼠大体和镜下肝脾上都无肿瘤。PolyIC和PDL1抗体的联合用药能显著增加Ki67阳性细胞，增加CD8+细胞比例和活性，并能激活Ⅰ型干扰素的下游通路，抑制肿瘤生长。
　　阻断Ⅰ型干扰素的通路后，再进行polyIC和PDL1抗体的联合用药，在小鼠身上都未见治疗效果，小鼠都有肝脾巨大肿瘤，中位生存期为18天，与对照组无明显差别。
　　野生型小鼠单独使用IFNAR1抗体的生存期和非治疗组相近，说明仅阻断Ⅰ型干扰素通路而不予任何治疗不会加速肿瘤生长。使用IFNα和PDL1抗体联用的小鼠中位生存期为26.5天，比对照组延长，但最终肿瘤生长并致死。
　　索拉菲尼和PDL1抗体联用不能抑制肿瘤生长，小鼠的生存期与非治疗组无显著性差别。polyIC和PD1抗体、polyIC和CTLA4抗体联用都有显著的治疗效果，小鼠基本存活。
　　结论：
　　polyIC和PDL1抗体联合可有效治疗小鼠的结直肠癌肝转移，大大延长生存期。Ⅰ型干扰素通路在此治疗过程中占非常重要的位置，切断此通路会完全消除治疗效果，用IFNα代替polyIC能产生部分治疗效果。这为今后的临床治疗和诊断提供了一个新的靶点和方向。