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帕金森病(Parkinsons disease，PD)是一类多发于中老年的神经退行性疾病，发病机制至今尚不明确，导致针对该疾病的治疗仅是对症治疗不能延缓病程进展。对PD的病因和发病机制的深入研究，将有助于PD的早期诊断和防治。 组蛋白去乙酰化酶4(histone deacetylases4，HDAC4)是组蛋白去乙酰化酶ClassⅡa亚类中的一员，与其他亚类不同的是ClassⅡa在特定的生理病理状态下，可以通过核质穿梭调控细胞内多种信号通路。最近研究表明，HDAC4对神经系统的正常生理功能非常重要，其异常调控会引起许多神经系统疾病。然而，HDAC4在帕金森病的发病过程中的作用目前没有研究。我们的研究发现神经毒素MPTP/MPP+在过表达A53Tα-synuclein细胞和动物模型中诱导的细胞损伤比其正常细胞的损伤更显著，同时这种损伤程度的增加伴随着HDAC4的核转位。过表达磷酸化位点突变的3SA-HDAC4或核定位的HDAC4增强MPP+诱导细胞损伤作用，而过表达核定位片段缺失HDAC4的对MPP+诱导的细胞损伤有保护作用。入核后的HDAC4通过抑制转录因子CREB(cAMP response element bindingprotein)和MEF(myocyte enhancer factor)的活性参与诱导神经细胞凋亡的过程。进一步通过对上游激酶和磷酸酶的考察发现，A53T细胞中HDAC4的核转位是由于PKCε在损伤状态下不能被激活所导致的，给予PKCε特异激动剂DCP-LA、Bryostatin l可以阻止MPP+引起的A53T细胞中HDAC4磷酸化水平和细胞损伤。 应激(stress)是机体在面对内外环境及心理-社会环境刺激时所表现出的一系列全身非特异反应。研究表明长期处于应激状态会增加多种疾病的易感性，加快或加重疾病的发生发展。许多临床证据提示应激状态也可能会影响帕金森症的疾病进程，但应激在帕金森症的发生进展过程扮演的角色，目前仍不明确。本研究以携带致病突变A53Tα-syunclein的转基因小鼠为研究对象，用慢性不可预知温和刺激模拟日常生活的压力，考察应激对帕金森症病程进展的影响。研究发现慢性温和不可预知刺激(CMS)处理后的雄性A53T转基因小鼠表现出自主活动减少、运动协调能力下降、步态异常等典型运动症状，以及嗅觉敏感性降低的非运动症状。病理检测发现，经CMS后的雄性A53T转基因小鼠不仅表现出显著的黑质纹状体通路的损伤;用α-synuclein的抗体和ubiqutin的抗体发现CMS可以加速雄性A53T转基因小鼠路易小体的形成。对脑内炎症反应的研究发现CMS诱导雄性A53T转基因小鼠黑质小胶质细胞的激活和炎症因子表达的增加是其诱发帕金森症的可能原因。同时，和病人中帕金森症男性发病率高于女性结果类似，我们的研究发现同样程度的CMS没有诱发相同年龄的雌性A53T转基因小鼠发病。因此我们得出CMS处理加速雄性A53T转基因小鼠的病程进展，但对同龄野生型小鼠没有影响。同时CMS加速A53T转基因小鼠病程进展的现象具有性别差异。 以上结果表明，帕金森症的发病过程中多种因素之间相互作用，导致疾病的发生发展。深入研究不同因素之间相互作用的机制，可能为帕金森症的治疗提供新的突破。