肿瘤对化疗的耐药是肿瘤复发和导致患者死亡的主要原因,是肿瘤治疗中普遍存在的瓶颈问题。糖蛋白MUC1在人类70%肿瘤内异常高表达,且与肿瘤耐药密切相关。然而MUC1导致化疗耐药的机制尚未完全阐明。本研究围绕MUC1在肿瘤细胞耐药中的作用及机制进行了如下研究。首先,我们以过表达MUC1的肿瘤细胞系为研究材料,利用沉默MUC1和过转MUC1及诱导耐药株的策略,发现MUC1在化疗耐药中具有重要的促进作用。进一步的机制研究发现MUC1增加ABCB1 mRNA及蛋白水平并导致细胞对ABCB1其他底物的耐药性增加。深入的机制研究发现MUC1通过激活EGFR并与EGFR共同入核,并主要结合到ABCB1的+200-200启动子区域,进而调控ABCB1基因的转录。利用EGFR的抑制剂和ABCB1的抑制剂分别处理肿瘤细胞,均能够有效的逆转MUC1导致的肿瘤细胞的耐药性。进一步利用裸鼠移植瘤实验表明,使用抑制剂阻断MUC1-EGFR-ABCB1信号通路并联合使用紫杉醇的治疗方案,不仅能够有效抑制肿瘤的生长,而且能够明显抑制肿瘤的复发。细胞中期阻断是肿瘤治疗的重要思路,细胞中期滑脱是肿瘤细胞发生耐药的重要因素。我们的研究发现,MUC1在细胞中期表达上调,并加速BubR1去磷酸化,使肿瘤细胞逃逸紫杉醇诱导的细胞中期阻滞。进一步研究发现MUC1与PP2A存在相互作用并增加PP2A在细胞中期的活性,快速脱去底物BubR1的磷酸化,使细胞出现中期滑脱,进而对中期阻滞药物耐药性增加。利用PP2A抑制剂能够有效地逆转MUC1导致的紫杉醇耐药性。同时,肿瘤干细胞具有抵抗传统化疗药物的能力,是肿瘤耐药性复发的重要原因之一。该部分研究发现MUC1的表达与肿瘤干细胞的富集呈正相关。进一步的机制研究发现MUC1能够促进炎症因子IL6和IL8的mRNA转录。鉴于IL6和IL8在肿瘤干细胞的干性维持中发挥重要作用,该结果提示MUC1可能通过IL6和IL8来调节肿瘤细胞的干性,但该假说需要进一步研究。总之,我们的研究不仅揭示了化疗药物激活MUC1-EGFR-ABCB1信号轴导致肿瘤细胞获得性耐药的机制以及靶向抑制MUC1-EGFR-ABCB1信号通路在肿瘤治疗中的重要作用。而且发现MUC1通过影响PP2A的活力而调控BubR1去磷酸化,使肿瘤细胞逃逸细胞中期阻滞最终抵抗微管类药物的机制。同时,研究还发现MUC1通过介导药物诱导的细胞因子表达而调控肿瘤干细胞自我更新能力最终影响干细胞的耐药性。本研究为MUC1阳性肿瘤的治疗提供了新的思路,具有重要理论和潜在临床应用价值。