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研究目的:1.观察经皮耳穴迷走神经刺激（taVNS）治疗难治性抑郁症（TRD）、非难治抑郁症（nTRD）的临床疗效。2.探索TRD、nTRD的静息态磁共振（rs-fMRI）脑功能病理机制;进一步阐明taVNS8周治疗前后的TRD、nTRD静息态脑功能、磁共振波谱（MRS）神经递质γ-氨基丁酸（GABA）、谷氨酸（Glu）相关的疗效机制。研究方法:1、临床研究:从临床招募到30例TRD患者和22例nTRD患者,参加taVNS连续治疗8周的前瞻性临床研究。每位患者均接受每天2次,每次30分钟,每周7天的治疗。分别于治疗前（第0周）、治疗2周末、第4周末、第8周末检测临床量表:汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17）、汉密尔顿焦虑量表（HAMA）、抑郁自评量表（SDS）、焦虑自评量表（SAS）的评分;还于治疗前（第0周）与第8周末进行冗思量表（RRS）、匹兹堡睡眠量表（PSQI）及威斯康星认知测试（WCST）的评分。以治疗前后的HAMD-17减分率作为主要结局指标。2、机制研究:纳入部分的临床受试者参加静息态功能核磁共振（rs-fMRI）研究:23名TRD患者,20名nTRD患者,在第0周与第8周末均参加了脑fMRI扫描,另外招募到26名健康受试者,参加了1次rs-fMRI扫描。比较TRD、nTRD组、健康受试组于基线水平的脑功能局部一致性（ReHo）差异,采用功能连接（FC）进一步分析taVNS治疗TRD、nTRD 8周前后FC的变化及与HAMD-17减分率的相关性。纳入的rs-fMRI部分受试者参与了磁共振波谱（MRS）研究:16例TRD患者,11例nTRD患者,10例健康受试者,在rACC脑区检测治疗8周前后的γ-氨基丁酸（GABA）、谷氨酸（Glu）;分析TRD患者GABA、Glu与临床症状变化量表的相关性。研究结果:临床研究结果:TRD组共纳入30例,脱落3例,最终27例TRD患者完成8周治疗。nTRD组共纳入22例,脱落2例,最终20例nTRD患者完成治疗。经检验,两组患者年龄、性别、病程及HAMD-17、HAMA、SDS、SAS、PSQI、WCST基线无显著差异（P>0.05）。TRD组的疗效:治疗8周后HAMD-17减分率为67.73%,13例临床痊愈,8例显著进步,4例进步,2例无效,总反应率92.59%。nTRD组疗效:治疗8周后HAMD-17的减分率为75.1%,12例临床痊愈,显著进步4例,进步4例,无效0例,总反应率为100%。两组患者HAMD-17、HAMA、SDS、SAS、RRS、PSQI量表评分均与治疗前评分有明显差异（P<0.05）。静息态fMRI-BOLD研究结果:三组基线脑功能ReHo值比较。健康组高于TRD组的脑区:左侧舌回、顶下小叶、枕下回、双侧距状回、右侧中央后回;健康组高于nTRD组的脑区:左侧舌回、顶下小叶、枕中回,双侧距状回,右侧中央后回。TRD组高于健康组:左侧颞上极;nTRD组高于健康组:左侧小脑4/5、9、10区,小脑蚓部3区,右侧小脑5区。TRD组高于nTRD组的脑区:左小脑1、2区。治疗8周前后FC研究。①TRD组:右岛叶与左侧额上回、额中回的rs-FC降低。②nTRD组:右岛叶与双侧前扣带回的rs-FC增加。治疗8周前后HAMD-17减分率与rs-FC变化相关性分析。①TRD组:右侧岛叶与左侧额上回之间的rs-FC差值与HAMD-17量表减分率呈显著负相关（P=0.012,r=-0.512）。②nTRD组:右前岛叶与双侧前扣带回之间的rs-FC差值与HAMD-17的减分率与呈显著负相关（P=0.026,r=-0.496）。MRS研究结果:①TRD、nTRD、健康受试者三组GABA、Glu基线值比较无明显差异（P>0.05）;②TRD组基线GABA、Glu值与基线临床量表相关性分析:TRD组GABA基线值与SAS基线评分呈显著正相关（P=0.021,r= 0.610）;TRD组GABA基线值与taVNS 8周治疗前后SAS减分率呈显著正相关（P=0.012,r=0.755）;TRD组Glu基线值与PSQI评分值呈负相关（P=0.025,r=-0.573）。③TRD组taVNS 8周治疗前后GABA、Glu值变化:taVNS治疗8周前后GABA、Glu值无显著差异（P>0.05）。研究结论:1.taVNS治疗TRD、nTRD均有疗效。2.TRD、nTRD局部脑功能ReHo的病理机制差异主要在小脑;taVNS治疗TRD、nTRD产生了相似的抗抑郁疗效相关脑区功能-右岛叶及其网络变化,这可能是疗效脑机制之一。3.GABA、Glu与TRD伴随症状焦虑、睡眠、冗思相关,它们也可能是taVNS治疗TRD的神经递质调节靶标。